Lotte Mousset
Radboudumc – laboratoriumgeneeskunde

Mijn naam is Lotte Mousset en ik doe promotieonderzoek naar de ontwikkeling van T cel immunotherapie voor leukemiepatienten in het Radboudumc in Nijmegen. Op dit moment ondergaan veel leukemie patiënten stamceltransplantatie, een behandeling die de patient kan genezen maar toch in veel gevallen niet voldoende blijkt te zijn. Onderzoek heeft uitgewezen dat het therapeutisch effect van stamceltransplantatie voorkomt uit de CD8+ T cellen van de stamceldonor die de tumorcellen van de patiënt aanvallen. Om het therapeutisch effect te vergroten en daarmee het genezingspercentage te verhogen doen wij onderzoek naar een aanvullende therapie waarbij extra CD8+ T cellen worden toegediend. Het is heel belangrijk dat deze CD8+ T cellen alleen de tumorcellen aanvallen en niet gezonde weefsels zodat levensbedreigende graft-versus-host ziekte wordt voorkomen. In het lab onderzoeken wij hoe we deze CD8+ T cellen zo krachtig en effectief mogelijk kunnen maken. Het is hierbij gebleken dat de differentiatie status van deze T cellen belangrijk is voor de effectiviteit en levensduur van de cellen. Voor het kweken van tumor specifieke T cellen wordt gestart met naïeve T cellen maar in deze kweekperiode van 2 weken ontwikkelen de cellen grotendeels door tot effector T cellen (figuur 1). Met deze ontwikkeling verliezen de CD8+ T cellen de eigenschap zich veelvuldig te kunnen delen. Het verlies van deze stamcelachtige eigenschap zorgt ervoor dat deze cellen alleen kortdurend effectief zijn in de patiënt. Wij hebben laten zien dat het remmen van een specifiek eiwit (Akt) tijdens het kweken van de tumorspecifieke cellen ervoor zorgt dat de CD8+ T cellen minder ver differentiëren (figuur 1, van der Waart, Blood 2014). Deze cellen behouden hiermee hun capaciteit om veelvuldig te kunnen delen, en zullen in de patiënt verder differentiëren naar effector cellen die de tumor cellen kunnen aanvallen. Door het remmen van de differentiatie van de T cellen, is de kans groter dat de tumor specifieke CD8+ T cellen voor een langdurig therapeutisch effect kunnen zorgen.

Momenteel onderzoeken wij welke remmer van Akt resulteert in de meest effectieve CD8+ T cel therapie. Om dit te kunnen bepalen kijken wij naar vele eigenschappen van de cellen, waarvan het metabolisme, de stofwisseling, van de T cel een belangrijk aspect is. De balans tussen verschillende energieprocessen in de cel (oxidatieve fosforylering en glycolyse) bepaald hoe fit de cel is, en hoe effectief de T cel de tumorcel kan aanvallen. Met de beurs van de René Vogels Stichting ben ik 3 maanden naar een laboratorium in het National Institute of Health in Bethesda, Verenigde Staten geweest. In dit laboratorium hebben ze zeer veel ervaring met het onderzoeken van het metabolisme in immuuncellen. Ik heb hier eerst alle technieken geleerd die nodig zijn om dit onderzoek uit te kunnen voeren. Vervolgens heb ik de immuuncellen geweekt met de verschillende remmers en gekeken wat het effect op het metabolisme van de cellen was. Wij hebben gezien dat het remmen van Akt ervoor zorgt dat er veranderingen plaatsvinden in het metabolisme van de cellen. Erg interessant was dat niet alle remmers hetzelfde effect hebben op de cellen. Deze informatie is dus van grote toegevoegde waarde in onze uiteindelijke keuze welke remmer we zullen gebruiken voor het kweken van zo effectief mogelijke tumor-specifieke T cellen voor de patiënt. Ik ben ontzettend dankbaar voor de kans die ik mede dankzij de Rene Vogels stichting heb gekregen om 3 maanden onderzoek te doen in dit wereldberoemde instituut. Naast dat dit van toegevoegde waarde is voor mijn promotieonderzoek heeft mij dit ook geïnspireerd voor de toekomst. In dit instituut wordt zoveel baanbrekend onderzoek gedaan wat grote gevolgen heeft voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën en uiteindelijk de behandeling van ernstig zieke mensen wereldwijd. Daarom zou ik na mijn promotieonderzoek heel graag terug gaan naar dit instituut om hier mijn steentje aan bij te kunnen dragen.

Referentie: van der Waart AB, van de Weem NM, Maas F, Kramer CS, Kester MG, Falkenburg JH, et al. Inhibition of Akt signaling promotes the generation of superior tumor-reactive T cells for adoptive immunotherapy. Blood. 2014;124(23):3490-500.